Η λήψη κολποτραχηλικού επιχρίσματος (test Pap) θεωρείται από οικονομικής άποψης η πιο αποδοτική ιατρική εξέταση που έχει χρησιμοποιηθεί ποτέ για την καταπολέμηση του καρκίνου.1 Η εισαγωγή του test Pap στην καθημερινή κλινική πράξη, απέδωσε σημαντικά στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Έτσι, ενώ ο τελευταίος ήταν η πλέον συχνή αιτία θανάτου σε γυναίκες στις Η.Π.Α., σήμερα δεν βρίσκεται ούτε καν στην πρώτη δεκάδα.1,2 Ωστόσο, η συχνότητά του παγκοσμίως είναι μικρότερη μόνο από τον καρκίνο του μαστού.

Το γεγονός αυτό αποδίδεται στην έλλειψη αποτελεσματικών προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου του γυναικείου πληθυσμού. Εκτιμάται ότι, στις αναπτυσσόμενες χώρες, λιγότερο από το 5% του γενικού πληθυσμού υποβλήθηκε ποτέ σε test Pap, σε αντίθεση με ποσοστά μεγαλύτερα του 85% που παρατηρούνται σε ανεπτυγμένες χώρες.3 Σε μία έρευνα στη Δανία, υπολογίστηκε ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου του τραχήλου μειωνόταν όσο αυξανόταν ο αντίστοιχος αριθμός test pap, στις οποίες είχε υποβληθεί παλαιότερα η ασθενής. Έτσι ένα αρνητικό test Pap μείωνε τον κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του τραχήλου κατά 48%, δύο έως τέσσερα test Pap κατά 69% και πέντε ή περισσότερα test Pap κατά 100%. 4 

Η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία συνιστά τα εξής5: Κάθε γυναίκα πρέπει να αρχίζει να κάνει test Pap 3 χρόνια μετά από την έναρξη σεξουαλικής επαφής από τον κόλπο, και πάντως οπωσδήποτε σε ηλικία μικρότερη των 18 ετών.  Το test Pap πρέπει να επαναλαμβάνεται ετησίως (συμβατικό) ή ανά διετία (Test υγρής φάσης- thinprep)  Μετά την ηλικία των 30 ετών, γυναίκες που έχουν 3 διαδοχικά φυσιολογικά test Pap, μπορεί να εξετάζονται ανά 2-3 έτη, εκτός αν υπάρχει αντίθετη κλινική ένδειξη (προσβολή από τον ιό HIV ή καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος)  Μετά την ηλικία των 70 ετών, γυναίκες που έχουν 3 ή περισσότερα διαδοχικά φυσιολογικά και κανένα παθολογικό test Pap, μπορούν να επιλέξουν να σταματήσουν την προληπτική λήψη κολποτραχηλικού επιχρίσματος.  Σε περίπτωση που υπάρχει ιστορικό ολικής υστερεκτομής, η λήψη κολποτραχηλικών επιχρισμάτων πρέπει να συνεχίζεται μόνο εάν η διάγνωση αφορούσε καρκινικές ή προκαρκινικές αλλοιώσεις του τραχήλου.  Σε περίπτωση που υπάρχει ιστορικό υστερεκτομής με διατήρηση του τραχήλου, η λήψη κολποτραχηλικών επιχρισμάτων πρέπει να συνεχίζεται κανονικά μέχρι και την ηλικία των 70 ετών. Οι ασθενείς πρέπει να τηρούν τις εξής οδηγίες 6: 

Η λήψη του επιχρίσματος πρέπει να προγραμματιστεί δύο εβδομάδες μετά την ημέρα της τελευταίας έμμηνης ρήσης  Απαγορεύεται η χρήση κολπικών αντισυλληπτικών ή άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων, καθώς και ντους, 48 ώρες πριν την εξέταση  Η σεξουαλική επαφή δεν συστήνεται τη νύχτα πριν την εξέταση  Μετά το 1996, εισήχθη παράλληλα με το συμβατικό test pap, η χρήση της κυτταρολογίας υγρής φάσης, κατά την οποία το υλικό που λαμβάνεται συντηρείται μέσα σε ειδικό μονιμοποιητικό διάλυμα και στα επιχρίσματα που λαμβάνονται τελικά, τα κύτταρα είναι διατεταγμένα σε μονοεπίπεδες ομάδες. Επίσης μέρος του υλικού μπορεί να διατηρηθεί για μακρό χρονικό διάστημα μέσα σε ειδικό δοχείο και να χρησιμοποιηθεί σε δεύτερο χρόνο, εάν και όποτε χρειαστεί. Από μια πολυπαραμετρική μελέτη, διαπιστώθηκε ότι η κυτταρολογία υγρής φάσης μπορεί να διαγνώσει 18% περισσότερες περιπτώσεις χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης, σε σύγκριση με το συμβατικό κολποτραχηλικό επίχρισμα. Δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά όσον αφορά την παρατήρηση παθογόνων μικροοργανισμών. Τα επιχρίσματα υγρής φάσης φαίνεται να είναι τουλάχιστον εξίσου καλά με τα συμβατικά στη διάγνωση σοβαρών ενδοεπιθηλιακών τραχηλικών αλλοιώσεων. Επίσης η κυτταρολογία υγρής φάσης παρουσιάζει εξίσου ικανοποιητικά αποτελέσματα με τη συμβατική κυτταρολογία, όσον αφορά τη διάγνωση ενδομητρικών αλλοιώσεων.   

AΚΡΙΒΕΙΑ ΚΑΙ ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑ ΤΟΥ ΤΕΣΤ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ 

Όπως σε όλες τις άλλες ιατρικές εξετάσεις, δεν λείπουν και εδώ οι ψευδώς αρνητικές και ψευδώς θετικές απαντήσεις. Πολλές γυναίκες που προσβλήθηκαν από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είχαν παλαιότερα ένα ή και περισσότερα αρνητικά test Pap.7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17  To ποσοστό των ψευδώς αρνητικών απαντήσεων σε περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου ποικίλλει από 16 έως 82%. Η μεγάλη διαφορά στα αναφερόμενα ποσοστά πιθανόν να οφείλεται σε λάθη μεθοδολογίας κατά την ανασκόπηση των κολποτραχηλικών επιχρισμάτων. Το ποσοστό ψευδώς αρνητικών απαντήσεων σε περιπτώσεις ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας είναι δύσκολο να καθοριστεί επακριβώς, γιατί συνήθως δεν λαμβάνεται βιοψία από γυναίκες με αρνητικό test Pap. Οι λίγες υπάρχουσες αξιόπιστες σχετικές μελέτες υπολογίζουν τη μέση ευαισθησία του test Pap σε 47% (μεταξύ 30 και 80%) και τη μέση ειδικότητα σε 95% (μεταξύ 86 και 100%). 18  Η συμφωνία μεταξύ διαφορετικών κυτταρολόγων ως προς τη διάγνωση (αναπαραγωγιμότητα της διάγνωσης) επίσης δεν είναι απόλυτη. Σε μία μεγάλη μελέτη, κατά την οποία εξετάσθηκαν κολποτραχηλικά επιχρίσματα τα οποία ταξινομήθηκαν σε 4 διαγνωστικές κατηγορίες (αρνητικά για κακοήθεια, με μη διαγνωστική ατυπία, με χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία και με υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία), η k στατιστική παράμετρος υπολογίστηκε σε 0,46, καταδεικνύοντας μέτρια αναπαραγωγιμότητα των κυτταρολογικών διαγνώσεων. Tο μεγαλύτερο πρόβλημα αναπαραγωγιμότητας της κυτταρολογικής διάγνωσης παρουσιάστηκε στην κατηγορία της μη διαγνωστικής ατυπίας (ΑSCUS). Το μόνο παρήγορο είναι ότι στην ίδια έρευνα, η k στατιστική παράμετρος για τα αντίστοιχα ιστολογικά παρασκευάσματα ήταν ακριβώς η ίδια (0,46), γεγονός που αποδεικνύει ότι η αναπαραγωγιμότητα της κυτταρολογικής διάγνωσης δεν υστερεί σε σχέση με την αναπαραγωγιμότητα της ιστολογικής διάγνωσης, άρα η διαφωνία μεταξύ κυτταρολόγων είναι τόσο πιθανή όσο και η διαφωνία μεταξύ παθολογοανατόμων.19   

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ 

Το σύστημα αναφοράς κυτταρολογικών απαντήσεων που έχει επικρατήσει όσον αφορά τα κολποτραχηλικά επιχρίσματα είναι το σύστημα Bethesda, του οποίου η πιο πρόσφατη τροποποίηση ολοκληρώθηκε το 2001. 20 Σύμφωνα με το σύστημα αυτό, ο κυτταρολόγος πρέπει να απαντήσει αρχικά εάν το κολποτραχηλικό επίχρισμα επαρκεί για τη στήριξη ασφαλούς κυτταρολογικής διάγνωσης. Ανεπαρκές χαρακτηρίζεται το δείγμα που δεν έχει επαρκή αριθμό πλακωδών κυττάρων ή που διάφορα ξένα υλικά επικαλύπτουν το 75% των επιθηλιακών κυττάρων. Επαρκής αριθμός πλακωδών κυττάρων θεωρούνται τα 8000-12000 για το συμβατικό κολποτραχηλικό επίχρισμα και τα 5000 για τα επιχρίσματα υγρής φάσης. Ωστόσο η κυτταροβρίθεια των επιχρισμάτων είναι μερικές φορές πού δύσκολο να εκτιμηθεί, όπως παραδείγματος χάρη σε περιπτώσεις που παρατηρείται κυτταρόλυση ή έντονη κυτταρική συνάθροιση. Σε ατροφικά επιχρίσματα, ο αριθμός των απαιτούμενων για διάγνωση πλακωδών κυττάρων είναι ακόμα μικρότερος.  Η παρουσία ενδοτραχηλικών κυττάρων ή κυττάρων από τη ζώνη μετάβασης πρέπει επίσης να αναφέρεται στην απάντηση. Σε κάποιες μελέτες καταδείχτηκε ότι η παρουσία ενδοτραχηλικών κυττάρων σε κολποτραχηλικά επιχρίσματα είναι συχνότερη σε περιπτώσεις ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων. 21,22,23 ωστόσο τα αποτελέσματα των ερευνών αυτών δεν επαληθεύτηκαν στη συνέχεια από αντίστοιχες αναδρομικές μελέτες.24,25  Άλλες μελέτες απέδειξαν ότι οι γυναίκες των οποίων τα κολποτραχηλικά επιχρίσματα δεν περιέχουν ενδοτραχηλικά κύτταρα δεν έχουν αυξημένες πιθανότητες εκδήλωσης προκαρκινικών και καρκινικών αλλοιώσεων, σε σύγκριση με γυναίκες των οποίων τα κολποτραχηλικά επιχρίσματα περιέχουν ενδοτραχηλικά κύτταρα.26,27,28,29  Σε περίπτωση που το κυτταρολογικό δείγμα είναι επαρκές, τότε η διάγνωση μπορεί να κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με το υπάρχον σύστημα Bethesda. 20 (ΠΙΝΑΚΑΣ 1.1)   ΣΥΣΤΗΜΑ BETHESDA 2014 Aρνητικό για κακοήθη κύτταρα  Παρουσία μικροοργανισμών  Αλλοιώσεις φλεγμονής  Αναγεννητική ατυπία  Αλλοιώσεις ακτινοβολίας  Αλλοιώσεις από χρήση ενδομητρικών αντισυλληπτικών συσκευών  Ατροφία Μη διαγνωστική ατυπία  Μη διαγνωστική ατυπία πλακωδών κυττάρων (ASCUS)  Μη διαγνωστική ατυπία πλακωδών κυττάρων, στην οποία δεν μπορεί να αποκλεισθεί υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση (ASC-H) Μη διαγνωστική ατυπία αδενικών κυττάρων (AGUS) Ενδοεπιθηλιακ ή αλλοίωση  Χαμηλού βαθμού (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion)  Υψηλού βαθμού (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion)  Θετικό για κακοήθη κύτταρα  Πλακώδες Ca Αδενο-Ca    

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ, ΔΙΑΦΟΡΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ 

Η παρουσία αυτόματα αποφολιδούμενων ενδομητρικών κυττάρων παρατηρείται φυσιολογικά μόνο κατά τις 12 πρώτες ημέρες του κύκλου. Απόπτωση ενδομητρικών κυττάρων μετά τη ημέρα αυτή μπορεί να οφείλεται στην παρουσία ενδομητρίτιδας, ενδομητρικών πολυπόδων ή αντισυλληπτικών ενδομητρικών συσκευών. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η απόπτωση ενδομητρικών κυττάρων πέρα από τη 12η ημέρα του κύκλου δεν έχει σχεδόν ποτέ συσχετισθεί με την παρουσία ενδομητρικού αδενοκαρκινώματος. 30,31 Για το λόγο αυτό, η παρουσία ενδομητρικών κυττάρων δεν χρειάζεται να αναφέρεται στην κυτταρολογική απάντηση σε περίπτωση γυναικών ηλικίας μικρότερης των 40 ετών. Η διαφορική κυτταρολογική διάγνωση πρέπει να περιλαμβάνει την υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση, το διηθητικό πλακώδες καρκίνωμα και το μικροκυτταρικό καρκίνωμα.  Μετά κωνοειδή εκτομή ή από λανθασμένο χειρισμό, είναι δυνατόν το δείγμα να περιέχει στρωματικά ή αδενικά κύτταρα του ενδομητρίου, τα οποία μπορεί να θέσουν υπόνοια νεοπλασματικής εξεργασίας.32,33 Η ενδομητρίωση του τραχήλου παρουσιάζει παρόμοια κυτταρολογική εικόνα.  Η αφθονία κοκκοβακτηρίων παρατηρείται σε 50% των ασθενών που εμφανίζουν δυσπλαστικές αλλοιώσεις.34  Η παρουσία ακτινομυκήτων έχει ανιχνευθεί στα κολποτραχηλικά επιχρίσματα του 7% των ασθενών που χρησιμοποιούν ενδομητρικές αντισυλληπτικές συσκευές. (47) Παρότι μόνο το 15% των ασθενών εμφανίζουν συμπτώματα, ακόμα και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, συστήνεται η αφαίρεση της ενδομητρικής συσκευής και η επανατοποθέτησή της μετά από επανάληψη του test Pap , εφόσον αυτό θα τεκμηριώσει την απουσία του παθογόνου μικροοργανισμού. 35  Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) προσβάλλει κύτταρα ενδο- ή εξω- τραχηλικής προέλευσης, σε ανοσοκατασταλμένους συνήθως ασθενείς. 36,37  Τα κυτταρολογικά κριτήρια διάγνωσης πιθανής λοίμωξης από χλαμύδια δεν επιτυγχάνουν υψηλό ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας. 38  Η λοίμωξη από Εntamoeba Histolytica συσχετίζεται στο 10-20% των περιπτώσεων με εκδήλωση νεοπλάσματος.39 Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ενδομητρικές αντισυλληπτικές συσκευές και έχουν προσβληθεί από ακτινομύκητες, είναι πιθανόν να παρατηρηθεί συνοδός λοίμωξη από την Entamoeba Gingivalis. 40  Η αναγεννητική ατυπία μπορεί να παρατηρηθεί τόσο στα πλακώδη όσο και στα ενδομητρικά κύτταρα, θέτει δε πρόβλημα διαφορικής διάγνωσης από πλακώδες καρκίνωμα και ενδοτραχηλικό αδενοκαρκίνωμα. Άλλες αιτίες ατυπίας είναι η χρήση χημειοθεραπείας, ενδομητρικών αντισυλληπτικών συσκευών ή η εφαρμογή ακτινοθεραπείας. 41,42 

Αδενικά κύτταρα που μοιάζουν με τα φυσιολογικά ενδοτραχηλικά κύτταρα, παρατηρούνται περίπου στο 2% των γυναικών οι οποίες έχουν ιστορικό ολικής υστερεκτομής, ειδικά δε εκείνων που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία. Πιθανότατα οφείλονται σε αδενική μετάπλαση φυσιολογικών πλακωδών κυττάρων. Η πιθανότητα αυτή πρέπει να είναι εις γνώση του κυτταρολόγου, ο οποίος καλείται να αποκλείσει την παρουσία ενός πιθανού αδενοκαρκινώματος.  Οι ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις αποτελούν πρόδρομες μορφές δυσπλασίας , οι οποίες μπορούν να διαγνωσθούν κυτταρολογικά. Παρά το ότι τα κριτήρια ταξινόμησης διαφέρουν μεταξύ διαφόρων αναλυτών 43 ωστόσο από τα μέχρι τώρα στοιχεία προκύπτει ότι οι αλλοιώσεις βαθμού CIN 1 υποστρέφουν σε ποσοστό 57%, παραμένουν ως έχουν σε ποσοστό 32%, εξελίσσονται σε CIN 3 σε ποσοστό 11% και σε διηθητικό καρκίνο σε ποσοστό 1%. 44

Αντίστοιχα, οι αλλοιώσεις βαθμού CIN 2 υποστρέφουν σε ποσοστό 43%, παραμένουν ως έχουν σε ποσοστό 35%, εξελίσσονται σε CIN 3 σε ποσοστό 22% και σε διηθητικό καρκίνο σε ποσοστό 5%. 44 Τέλος οι αλλοιώσεις βαθμού CIN 3 υποστρέφουν σε ποσοστό 32%, παραμένουν ως έχουν σε ποσοστό μεγαλύτερο του 52% και εξελίσσονται σε διηθητικό καρκίνο σε ποσοστό μεγαλύτερο του 12%. 44 Στην παθογένεια των ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων υπεισέρχεται ο ιός HPV 45,46,47, του οποίου και έχουν αναγνωριστεί περισσότερα από 80 διαφορετικά παθογόνα στελέχη. Εξ’ αυτών, μόνο 40 προσβάλλουν το γυναικείο γεννητικό σύστημα. Από τα 40 αυτά στελέχη, μόνο τα 13 θεωρούνται υψηλού κινδύνου και έχουν ανιχνευθεί στο 90% των περιπτώσεων τόσο ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας όσο και διηθητικού καρκινώματος.48 Τέτοια στελέχη του ιού HPV με υψηλή επικινδυνότητα είναι τα υπ’ αριθμόν 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 και 68. 

Το τροποποιημένο σύστημα ταξινόμησης των ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων κατά Bethesda, διακρίνει τις ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις χαμηλού (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion - LGSIL) και υψηλού βαθμού (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion - HGSIL), παραβλέποντας την έως πρόσφατα χρησιμοποιούμενη διάκριση σε ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία βαθμού 1, 2 και 3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN 1,2,3). Έτσι η προσβολή από HPV με ή χωρίς παρουσία αλλοιώσεων CIN 1, ταξινομείται πλέον ως LGSIL, ενώ οι αλλοιώσεις CIN 2 και 3 με ή χωρίς τη συνύπαρξη αλλοιώσεων από τον ιό HPV, ταξινομούνται πλέον ως HGSIL. Ο λόγος είναι καθαρά κλινικός και αφορά στη διαπίστωση ότι οι χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις σπάνια υφίστανται κακοήθη εξαλλαγή, σε αντίθεση με τις υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις, οι οποίες έχουν ενοχοποιηθεί για πολύ υψηλά ποσοστά κακοήθους εξαλλαγής.  Η ταξινόμηση μιας ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης επιτυγχάνεται με ασφάλεια με την απλή μικροσκόπηση. Η χρήση περισσότερο εξελιγμένων εργαστηριακών μεθόδων όπως ο προσδιορισμός του στελέχους HPV, δεν μπορεί να προσφέρει στην ταξινόμηση της βλάβης, δεδομένου ότι τα χαμηλής επικινδυνότητας στελέχη του ιού εντοπίζονται μεν συχνότερα σε περιπτώσεις LGSIL , ωστόσο τα υψηλής επικινδυνότητας στελέχη του ιού παρατηρούνται σε μεγάλα ποσοστά τόσο των LGSIL όσο και των HGSIL. 48  Η χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση αφορά τα επιπολής και τα ενδιάμεσα κύτταρα του φυσιολογικού επιθηλίου.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την αναγεννητική ατυπία πλακωδών ή ενδοτραχηλικών κυττάρων, την ασαφή κοιλοκυττάρωση και την μη διαγνωστική ατυπία των πλακωδών κυττάρων (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance- ASC-US). H κυτταρολογική διάγνωση LGSIL πρέπει να ακολουθείται από κολποσκόπηση και λήψη βιοπτικού υλικού από τις ύποπτες περιοχές. Έχει παρατηρηθεί ότι το 18% των γυναικών με κυτταρολογική διάγνωση LGSIL παρουσιάζουν ιστολογική εικόνα HGSIL στην βιοψία που ακολουθεί. 49 Η εξέταση ανίχνευσης HPV δεν αποδίδει, δεδομένου ότι αποβαίνει θετική στο 83% των περιπτώσεων. 50 Η διενέργεια εκτομής ή απόξεσης δεν έχει θέση εάν προηγουμένως δεν έχει διενεργηθεί ιστολογικός έλεγχος της ύποπτης περιοχής. Σε περίπτωση που η κολποσκόπηση δεν αποδώσει ή είναι αρνητική, τότε συστήνεται η λήψη κυτταρολογικού υλικού από τον ενδοτράχηλο, εκτός αν η ασθενής είναι έγκυος.

Σε περίπτωση που και πάλι δεν αποδειχτεί η παρουσία κάποιας προκαρκινικής αλλοίωσης, τότε συστήνεται η επανάληψη της κυτταρολογικής εξέτασης σε 6 μήνες ή ο εργαστηριακός έλεγχος για HPV σε ένα έτος. Σε περίπτωση που οι δύο αυτές εξετάσεις δείξουν την παρουσία άτυπων πλακωδών κυττάρων ή προσβολής από τον ιό HPV, τότε συνιστάται η επανάληψη της κολποσκόπησης. Σε αντίθετη περίπτωση, η ασθενής συστήνεται να κάνει το συνήθη κυτταρολογικό έλεγχο ρουτίνας.  Η υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση αφορά τα βασικά και τα παραβασικά κύτταρα του φυσιολογικού επιθηλίου.

Συνοδεύεται στο 97% των περιπτώσεων με προσβολή από υψηλής επικινδυνότητας στέλεχος του ιού HPV. 48 Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την ατροφία, την μετάπλαση της ζώνης μετάβασης, την παρουσία αποφολιδωμένων ενδομητρικών κυττάρων (είτε επιθηλιακών είτε στρωματικών), τη λεμφοζιδιακή τραχηλίτιδα, τις αλλοιώσεις από χρήση ενδομητρικών αντισυλληπτικών συσκευών, τα ASC-US, ASC-H και Αδενοκαρκίνωμα In Situ (AIS).  Σύμφωνα με τις οδηγίες της ASCCP (American society for Colposcopy and Cervical Pathology) του 2002, σε περίπτωση που παρατηρηθούν αλλοιώσεις LGSIL σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες έχουν κλινικά ή κυτταρολογικά διαπιστωμένα ατροφικό επιθήλιο και δεν λαμβάνουν ορμονικά σκευάσματα, τότε μπορεί να συστηθεί η τεχνητή ωρίμανση του επιθηλίου με τοπική χρήση οιστρογονικών σκευασμάτων και η επανάληψη της κυτταρολογικής εξέτασης 1 εβδομάδα μετά το τέλος της θεραπείας. Οπωσδήποτε πρέπει να πραγματοποιηθεί τυποποίηση του παθογόνου στελέχους του ιού HPV, 1 έτος μετά το αρχικό τεστ Pap. Ακόμη η κυτταρολογική εξέταση πρέπει να επαναληφθεί τουλάχιστον 2 φορές με μεσοδιάστημα 4-6 μηνών.

Σε περίπτωση που οι επαναληπτικές κυτταρολογικές εξετάσεις αποβούν αρνητικές και ο εργαστηριακός έλεγχος για HPV δεν ανιχνεύσει κάποιο από τα παθογόνα στελέχη υψηλού κινδύνου, τότε η ασθενής συνεχίζει το συνήθη προληπτικό κυτταρολογικό έλεγχο ρουτίνας. Όταν όμως οι επαναληπτικές κυτταρολογικές εξετάσεις αναδείξουν την παρουσία έστω και άτυπων κυττάρων ή ο εργαστηριακός έλεγχος για HPV ανιχνεύσει κάποιο από τα παθογόνα στελέχη υψηλού κινδύνου, τότε συστήνεται επαναληπτική κολποσκόπηση.  Σε περίπτωση που παρατηρηθούν αλλοιώσεις LGSIL σε έφηβες γυναίκες, τότε επιβάλλεται κολποσκόπηση και λήψη βιοπτικού υλικού από την ύποπτη περιοχή. Οπωσδήποτε πρέπει να πραγματοποιηθεί τυποποίηση του παθογόνου στελέχους του ιού HPV, 1 έτος μετά το αρχικό τεστ Pap. Ακόμη η κυτταρολογική εξέταση πρέπει να επαναληφθεί τουλάχιστον 2 φορές με μεσοδιάστημα 6 μηνών.

Σε περίπτωση που οι επαναληπτικές κυτταρολογικές εξετάσεις αποβούν αρνητικές και ο εργαστηριακός έλεγχος για HPV δεν ανιχνεύσει κάποιο από τα παθογόνα στελέχη υψηλού κινδύνου, τότε η ασθενής συνεχίζει το συνήθη προληπτικό κυτταρολογικό έλεγχο ρουτίνας. Όταν όμως οι επαναληπτικές κυτταρολογικές εξετάσεις αναδείξουν την παρουσία έστω και άτυπων κυττάρων ή ο εργαστηριακός έλεγχος για HPV ανιχνεύσει κάποιο από τα παθογόνα στελέχη υψηλού κινδύνου, τότε συστήνεται επαναληπτική κολποσκόπηση.  Σε περίπτωση που παρατηρηθούν αλλοιώσεις HGSIL, τότε επιβάλλεται η κολποσκόπηση και λήψη βιοπτικού υλικού από την ύποπτη περιοχή. Σε περίπτωση που αποδειχτεί ιστολογικά ότι δεν υπάρχει καθόλου αλλοίωση ή πρόκειται για μια LGSIL, τότε τα προηγούμενα κυτταρολογικά δείγματα πρέπει να ανασκοπηθούν και να επαναξιολογηθούν.

Σε περίπτωση που τα ιστολογικά ευρήματα ταυτιστούν με τα κυτταρολογικά, τότε συστήνεται η διαγνωστική εκτομή, εφόσον η ασθενής δεν είναι έγκυος. Σε περίπτωση που πρόκειται για νεαρές γυναίκες, στη διαγνωστική προσέγγιση έχει θέση εδώ μια επανάληψη της κολποσκόπησης. Σε εγκύους γυναίκες η κολποσκόπηση πρέπει να γίνεται από πεπειραμένους γυναικολόγους, δεδομένου ότι η λήψη δείγματος από τον ενδοτράχηλο αντενδείκνυται αυστηρά σε περίπτωση εγκυμοσύνης. Εν γένει σε εγκύους γυναίκες δεν ενδείκνυται η θεραπευτική αντιμετώπιση της HGSIL , παρά μόνο σε περιπτώσεις που διαπιστώνεται ανάπτυξη διηθητικού πλακώδους καρκινώματος.51 

Σε περίπτωση που ένα δείγμα παρουσιάζει αλλοιώσεις τόσο HGSIL όσο και LGSIL, τότε κατατάσσεται ως HGSIL αλλοίωση. Ωστόσο πολλές φορές τα έντονα δυσπλαστικά κύτταρα είναι πολύ λίγα. Υπάρχουν ακόμα περιπτώσεις στις οποίες παρατηρείται έντονη κερατινοποίηση και δεν είναι δυνατόν να ταξινομηθεί η ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία σε υψηλού ή χαμηλού βαθμού. Οι περιπτώσεις αυτές ανέρχονται σε 3,4% του συνόλου των περιπτώσεων ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας. 52 

Η δυνατότητα διάκρισης μιας HGSIL από ένα πλακώδες διηθητικό καρκίνωμα, και αντιστρόφως, πολλές φορές δεν είναι απόλυτα εφικτή σε κυτταρολογικά υλικά.53 Το γεγονός αυτό πρέπει να είναι γνωστό στον κλινικό ιατρό, ο οποίος πρέπει να επαληθεύει σε δεύτερο χρόνο την παθολογική κυτταρολογική διάγνωση με κολποσκόπηση και βιοψία.  Η κατηγορία ASC-US εισήχθη το 1988 στο σύστημα ταξινόμησης Bethesda, προκειμένου να περιγράψει την παρουσία κυτταρικής ατυπίας πιο σοβαρής από αυτή που μπορεί να αποδοθεί σε αναγέννηση του επιθηλίου αλλά ελάχιστα αποκλίνουσας από μια σαφή διάγνωση ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας. Ουσιαστικά ο όρος ASC-US εκφράζει περισσότερο μια υποψία και λιγότερο μια τυπική διάγνωση, ωστόσο η χρησιμότητά του έχει αναγνωριστεί από τη συντριπτική πλειοψηφία των κυτταρολόγων. Πιθανή κατάργηση της κατηγορίας αυτής θα οδηγούσε στην αύξηση μεν των αναφερομένων περιπτώσεων LGSIL αλλά στη μείωση των HGSIL, των οποίων η ανίχνευση δικαιολογεί ουσιαστικά τον ευεργετικό ρόλο της κυτταρολογίας ως προληπτικής ιατρικής εξέτασης. 54 Σε έρευνες που έχουν γίνει, διαπιστώθηκε ότι το 10-20% των περιπτώσεων ASC-US αντιστοιχούσαν ιστολογικά σε περιπτώσεις HGSIL.55

Ακόμη, επειδή το σύνολο των απαντήσεων ASC είναι συγκριτικά πολύ μεγαλύτερο, περιλαμβάνει μεγαλύτερο αριθμό ΗGSIL απότι το σύνολο των κυτταρολογικών δειγμάτων που είχαν εξ’ αρχής χαρακτηριστεί ως HGSIL. 56  Οι ειδικοί εκτιμούν ότι το σύνολο των ASC δεν πρέπει να υπερβαίνει το 5% του συνόλου των τεστ Pap. Ειδικά η αναλογία ASC / SIL διαγνώσεων δεν πρέπει να υπερβαίνει το 3/1. 57,58,59  Μετά την τροποποίηση του συστήματος ταξινόμησης Bethesda, το 2001, τα ASC περιστατικά διακρίθηκαν σε αυτά που παρουσιάζουν μη διαγνωστική ατυπία (ASC-US) και σε αυτά των οποίων η κυτταρολογική εικόνα δεν μπορεί να αποκλείσει την παρουσία HGSIL (ASC-H).60  Σε περίπτωση που διαγνωσθεί κυτταρολογικά μη διαγνωστική ατυπία πλακωδών κυττάρων, πρέπει να ανιχνευθεί το παθογόνο στέλεχος του ιού HPV και να επαναληφθεί η κυτταρολογική εξέταση σε 4-6 μήνες. Εάν ανιχνευθούν ξανά άτυπα κύτταρα και το στέλεχος HPV είναι υψηλής επικινδυνότητας, τότε συνιστάται κολποσκόπηση και λήψη βιοπτικού υλικού. Εάν η κολποσκόπηση δεν τεκμηριώσει την παρουσία ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης ή νεοπλασίας, τότε συνιστάται επανάληψη της κυτταρολογικής εξέτασης για 2 φορές με μεσοδιάστημα 6 μηνών και επανέλεγχος του DNA του ιού HPV σε 12 μήνες. Εάν οι δύο κυτταρολογικές εξετάσεις καταδείξουν εκ νέου την παρουσία άτυπων κυττάρων, τότε συνιστάται κολποσκόπηση, αλλιώς η ασθενής δεν ανήκει πλέον στην ομάδα υψηλού κινδύνου και συνιστάται η περιοδική πλέον κυτταρολογική εξέταση ρουτίνας. 

Σε περίπτωση που υπάρχει πρόβλημα διαφορικής διάγνωσης μεταξύ ASC και ατροφικού επιθηλίου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί τοπικά οιστρογονικό σκεύασμα με σκοπό την τεχνητή ωρίμανση του επιθηλίου και στη συνέχεια να επαναληφθεί η κυτταρολογική εξέταση, 1 εβδομάδα μετά τη λήξη της θεραπείας.51 Η διάγνωση ατυπίας (ASC) σε μετεμηνοπαυσιακές γυναίκες επαληθεύεται ιστολογικά (ως ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση) μόνο στο 17% των περιπτώσεων και η παρουσία HPV μόνο στο 10%, σε αντίθεση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, στις οποίες η διάγνωση ατυπίας επαληθεύεται σε ποσοστό 46% και η παρουσία HPV σε ποσοστό 50%. 61,62  Η υποκατηγορία ASC-H αποτελεί το 5-10% του συνόλου των περιπτώσεων ASC.

H διάγνωση ASC-H συνδυάζεται στο 48% των περιπτώσεων με ιστολογική διάγνωση HGSIL, έναντι μόνο 13% των απλών περιπτώσεων ASC-US. 63 Η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση μιας κυτταρολογικά διαγνωσμένης περίπτωσης ASC-H είναι η διενέργεια κολποσκόπησης και η λήψη βιοπτικού υλικού. Σε περίπτωση που η κυτταρολογική ατυπία δεν επιβεβαιωθεί ιστολογικά, τότε συνιστάται ανασκόπηση του κυτταρολογικού υλικού και επανάληψη της κυτταρολογικής εξέτασης σε διάστημα 6 και 12 μηνών καθώς και η μετά έτος εργαστηριακή τυποποίηση του παθογόνου στελέχους HPV. 51 Σε περίπτωση που ο περαιτέρω έλεγχος αποβεί αρνητικός, η ασθενής δεν θεωρείται ότι ανήκει πλέον σε ομάδα υψηλού κινδύνου και συνιστάται η περιοδική πλέον κυτταρολογική εξέταση ρουτίνας.  Σε περίπτωση που τα αδενικά κύτταρα παρουσιάζουν ατυπία που θέτει υπόνοια ΑΙS ή αδενοκαρκινώματος, τότε η κυτταρολογική εικόνα ταξινομείται ως AGC-US (Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance). H κατηγορία αυτή υποδιαιρείται σε AGC-ενδομητρικής προέλευσης, AGC- ενδοτραχηλικής προέλευσης και σε AGC-ΝOS (Non Otherwise Specified).  Περίπου το 50% των ασθενών με διάγνωση AGC-ενδομητρικής προέλευσης, παρουσιάζουν τελικά κάποια σημαντική αλλοίωση, η οποία μπορεί να είναι διηθητικό ή in situ αδενοκαρκίνωμα αλλά μπορεί και να είναι πλακώδους προέλευσης.64,65

Η παρουσία άτυπων ενδομητρικών κυττάρων έχει συσχετισθεί με μεγαλύτερη πιθανότητα παρουσίας νεοπλασίας.64  Σε ασθενείς με διάγνωση AGC-US είναι απαραίτητη η διενέργεια κολποσκόπησης, με διενέργεια ιστοληψίας ή και ευρύτερης βιοψίας (εάν κυτταρολογικά έχει τεθεί ισχυρή υπόνοια παρουσίας νεοπλασίας). Επιπλέον σε γυναίκες αυτής της κατηγορίας με ηλικία μεγαλύτερη των 35 ετών ή απροσδόκητη αιμορραγία από τον κόλπο, πρέπει να λαμβάνεται βιοπτικό υλικό από το ενδομήτριο.51 Σε περίπτωση που οι επιπλέον εξετάσεις δεν τεκμηριώσουν την παρουσία καρκινικών ή προκαρκινικών αλλοιώσεων, τότε συστήνεται η επανάληψη του τεστ Pap για 4 διαδοχικές φορές, με μεσοδιάστημα 4-6 μηνών. Εάν οι συνεχόμενες κυτταρολογικές εξετάσεις τεκμηριώσουν την παρουσία παθολογικών αλλοιώσεων, τότε συνιστάται επανάληψη της κολποσκόπησης.  Η παρουσία ακόμα και καλοήθων ενδομητρικών κυττάρων σε τεστ Pap μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών πρέπει να μας προβληματίζει, δεδομένου ότι το 6% των περιπτώσεων αφορά σε καρκινώματα και το 12% σε υπερπλασία του ενδομητρίου, πόσο μάλλον όταν το 25% των γυναικών αυτών είναι ασυμπτωματικές και ουσιαστικά η αρχική ανίχνευση της καρκινικής ή προκαρκινικής αλλοίωσης δεν μπορεί να επιτευχθεί παρά μόνο κυτταρολογικά.66,67 Για τους πιο πάνω λόγους, η αναφορά της παρουσίας φυσιολογικών ενδομητρικών κυττάρων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες γίνεται από το 1991 σε ξεχωριστή κατηγορία του συστήματος ταξινόμησης Βethesda, υπό τον τίτλο «ανωμαλία επιθηλιακών κυττάρων».

Μετά το 2001 ο όρος τροποποιήθηκε («άλλο») και επεκτάθηκε σε όλες τις περιπτώσεις γυναικών ηλικίας άνω των 40 ετών, ανεξαρτήτως της ορμονικής τους κατάστασης. 48,68  Τέλος, πρέπει να έχουμε πάντοτε υπόψη μας ότι με το τεστ Pap είναι εφικτός ο ορμονικός έλεγχος μιας ασθενούς, δεδομένου ότι ο βαθμός ωρίμανσης του επιθηλίου εξαρτάται από τα επίπεδα ορμονών που κυκλοφορούν στο αίμα του ασθενούς.69 Τα δείγματα για αυτό το σκοπό λαμβάνονται από το πλάγιο κολπικό τοίχωμα.6 Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος δείκτης είναι ο δείκτης ωρίμανσης, ο οποίος είναι η αναλογία παραβασικών/ διαμέσων/ επιπολής κυττάρων. Η ερμηνεία του ορμονικού δείκτη είναι εφικτή μόνο όταν είναι διαθέσιμα η ηλικία του ασθενούς, η ημερομηνία της τελευταίας έμμηνης ρήσης, το κλινικό ιστορικό και η πιθανή λήψη φαρμακευτικων σκευασμάτων.   

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 

1. Janicek MF, Averette HE. Cervical cancer: prevention, diagnosis and therapeutics. CA Cancer J Clin 2001; 51: 92-114  2. Jemal A, Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2002 CA Cancer J Clin 2002;52: 23-47  3. WHO meeting: control of cancer of the cervix uteri. Bull World Health Organ 1986; 64: 607-618  4. Lynge E., Poll P. Incidence of cervical cancer following negative smear: a cohort study from Maribo County. Denmark. Am J Epidemiol 1986; 124: 345-352  5. Saslow D., Runowicz CD, Solomon D et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52: 342-362  6. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Papanicolaou Technique; Approved Guideline- Second Edition : NCCLS document GP15-A2 [ISBN 1-56238-418-X] NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898-USA,2001  7. Attwood ME, Woodman CB, Luesley D, Jordan JA.Previous cytology in patients with invasive carcinoma of the cervix. Acta Cytol 1985:29:108-110  8. Benoit AG, Krepart GV. Lotocki RJ. Results of prior cytologic screening in patients with a diagnosis of Stage I carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol  9. Berkowitz RS, Ehrmann RL, Lavizzo-Mourey R, Knapp RC. Invasive cervical carcinoma in young women. Gynecol Oncol 979;8:311-316  10. Dunn JE Jr, Schweitzwer V. The relationship of cervical cytology to the incidence of invasive cervical cancer and mortality in Alameda Country, California 1960 to 1974. AmJ. Obst. &Gynecol 1981;139:868-876  11. Fetherston WC. False-negative cytology in invasive cancer of the cervix. Clin Obstet Gynecol 1983:26:929-937  12. Gay JD, Donaldson LD, Goellner JR. False-negative results in cervical cytologic studies. Acta Cytol1985:29:1043-1046.  13. Krane JF, Granter SR, Trask CE, Hogan CL, Lee KR .Papanicolaou smear sensitivity for the detection of adenocarcinoma of the cervix: a study of 49 cases. Cancer Cancer Cytopathol 2001:93:8-15.  14. Kristensen GB, Skyggebjerg KD, Holund B, Holm K, Hansen MK, Hlund B. Analysis of cervical smears obtained within three years of the diagnosis of invasive cervical cancer. Acta Cytol 1991:35:47-50.  15. Morell ND, Taylor JR, Snyder RN. Ziel HK, Saltz A. Willie S. False-negative cytology rates in patients in whom invasive cervical cancer subsequently developed. Obstet Gynecol 1982:60:41-45.  16. Paterson ME, Peel KR, Joslin CA. Cervical smear histories of 500'women with invasive cervical cancer in Yorkshire. BrMedJ Clin Res Ed 1984:289:896-898.  17. Rylander E. Negative smears in women developing invasive cervical cancer. Acta Obstet Gynecol Scand 1977:56:115-118., van der Graaf Y, Vooijs GP. False negative rate in cervical cytology. / Clin Pathol 1987:40:438-442.  18. Nanda K. McCrory DC, Myers ER, et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systemic review. Ann Intern Med 2000:132:810-819  19. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL triage study. JAMA 2001:285:1500-1505.  20. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002:287:2114-2119  21. Mauney M, Eide D, Sotham J. Rates of condyloma and dysplasia in Papanicolaou smears with and without endocervical cells. Diagn Cytopathol 1990:6:18-21.  22. Mintzer MP, Curtis P, Resnick JC, Morrell D. The effect of the quality of Papanicolaou smears on the detection of cytologic abnormalities. Cancer Cancer Cytopathol1999:87:113-117.  23. Vooijs PG, Elias A, van der Graaf Y, Veling S. Relationship between the diagnosis of epithelial abnormalities and the composition of cervical smears. Acta Cytol 1985;29;323-328  24. Mitchell H, Medley G. Differences between Papanicolaou smears with correct and incorrect diagnoses. Cytopathology 1995:6:368-375  25. O'Sulllvan JP, A'Hern RP, Chapman PA, et al. A case-control study of true-positive versus false-negative cervical smears in women with cervical intraepithelial neoplasia CIN III. Cytopathology 1998:9:155-161  26. Bellegooijen M, ven den Akker-van Marie E. Endocervical status is not predictive of the incidence of cervical cancer in the years after negative smears. Am ] ClinPathol 2001:115:851-855  27. Kivlahan C, Ingram E. Papanicolaou smears without endocervical cells: are they inadequate? Acta Cytol 1986:30:258-260  28. Mitchell H. Longitudinal analysis of histologic high-grade disease after negative cervical cytology according to endocervical status. Cancer Cancer Cytopathol 2001:93:237-240.  29. Mitchell H, Medley G. Differences between Papanicolaou smears with correct and incorrect diagnoses. Cytopathology 1995:6:368-375  30. Gondos B, King EB. Significance of endometrial cells in cervicovaginal smears. Ann Clin Lab Sci 1977:7:486- 490  31. Granter SR, Lee KL. Cytologic findings in minimal, Yancey M, Magelssen D, Demaurez A, Lee RB. Classification of endometrial cells on cervical cytology. Obstet Gynecol 1990:76:1000-1005  32. de Peralta-Venturino MN, Purslow J, Kini SR. Endometrial cells of the 'lower uterine segment' LUS in cervical smears obtained by endocervical brushings: a source of potential diagnostic pitfall. Diagn Cytopathol 1995:12:263-271  33. Lee KR. Atypical glandular cells in cervical smears from women who have undergone cone biopsy: a potential diagnostic pitfall. Acta Cytol 1993:37:705-709  34. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002: 52:342-362.  35. Spence MR, Gupta PK. Frost JK, King TM. Cytologic detection and clinical significance of Actinomyces israelii in women using intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol 1978:131:295-298  36. Gideon K, Zaharopoulos P. Cytomegalovirus endocervicitis diagnosed by cervical smear. Diagn Cytopathol1991:7:625-627  37. Hunt JL, Baloch Z, Judkins A, LiVolsi VA, Montone KT, Gupta PK. Unique cytomegolovirus intracytoplasmic inclusions in ectocervical cells on a cervical/endocervical smear. Diagn Cytopathol 1998:18:110-112  38. Bernal JN, Martinez MA, Dabancens A. Evaluation of proposed cytomorphologic criteria for the diagnosis of Chlamydia trachomatis in Papanicolaou smear. Acta Cytol 1989:33:309-313  39. Arroyo G, Elgueta R. Squamous cell carcinoma associated with amoebic cervicitis: report of a case. Acta Cytol 1989:33:301-304  40. deMoraes-Ruehsen M, McNeill RE, Frost JK, Gupta PK, Diamond LS, Honigberg BM. Amebae resembling Entamoeba gingivalis in the genital tracts of IUD users. Acta Cytol 1980:24:413-420  41. Fornari ML. Cellular changes in the glandular epithelium of patients using IUCD - a source of cytologic error. Acta Cytol 1974:18:341-343,  42. Gupta PK, Burroughs F, Luff RD, Frost JK, Erozan YS. Epithelial atypias associated with intrauterine contraceptive devices IUD. Acta Cytol 1978:22:286-291  43. Kiviat NB, Koutsky LA, Paavonen J. Cervical neoplasia and other STD-related genital tract neoplasias. In Holmes KK, et al., eds. Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. New York: McGraw Hill; 1999. pp 811-832  44. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993:12:186-192  45. Dyson N, Howley PM, Munger K, Harlow E. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989:243:934-936.  46. Eltabbakh GH, Lipman JN, Mount SL, Morgan A, Matlashewski G, Schneider J. Banks L, Jones N, Murray A, Crawford L. Human papillomavirus type 16 DNA cooperates with activated ras in transforming primary cells. EMBOJ 1987:6:1741-1746  47. McCance DJ, Kopan R, Fuchs E, Laimans LA. Human papillomavirus type 16 alters human epithelial celldifferentiation in vitro. Proc Nat. Acad Sci VSA 1988:85:7169-7173  48. Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. JNCl 2001:93:293- 299  49. Jones BA, Novis DA. Cervical biopsy-cytology correlation. A College of American Pathologists Q-Probes study of 22,439 correlations in 348 laboratories. Arch Pathol 1Mb Med 1996:120:523-531  50. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesions Triage Study ALTS Group. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade squamous intraepithelial lesions: baseline data from a randomized trial. /NCI 2000:92:397-402  51. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002:287:2120-2129  52. Jones BA, Novis DA. Cervical biopsy-cytology correlation. A College of American Pathologists Q-Probes study of 22,439 correlations in 348 laboratories. Arch Pathol 1Mb Med 1996:120:523-531  53. Rushing L, Cibas ES. The frequency of tumor diathesis in smears from women with squamous cell carcinoma of the cervix. Acta Cytol 1997:41:781-785.  54. Pitman MB, Cibas ES, Powers CN, Renshaw AA, Frable WJ. Reducing or eliminating the category of atypical squamous cells of undetermined significance decreases the diagnostic accuracy of the Papanicolaou smear. Cancer Cancer Cytopathol 2002:96:128-134.  55. Kinney WK, Manos MM. Hurley LB, Ransley JE. Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-976  56. Kinney WK, Manos MM. Hurley LB, Ransley JE. Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-976  57. Davey DD, Woodhouse S, Styer P, Stastny J, Mody D.Atypical epithelial cells and specimen adequacy: current laboratory practices of participants in the College of American Pathologists Interlaboratory Comparison Program in cervicovaginal cytology. Arch Pathol Lab Med 2000:124:203-211  58. Juskevicius R, Zou KH, Cibas ES. An analysis of factors that influence the ASCUS/SIL ratio of pathologists. Am J Clin Pflthol 2001:116:331-335  59. Lee JSJ, Kuan L, Seho 0, Patten FW, Wilbur DC. A feasibility study of the AutoPap System location-guided screening. Acta Cytol 998:42:221-226  60. Genest DR. Dean B, Lee KR, Sheets E, Crum CP, Cibas ES. Qualifying the cytologic diagnosis of 'atypical squamous cells of undetermined significance" affects the predictive value of a squamous intraepithelial lesion on subsequent biopsy. Arch Path Lab Med 1998:122:338-341  61. Kaminski PF, Sorosky I, Wheelock JB, Stevens CW. The significance of atypical cervical cytology in an older population. Obstet Gynecol 1989:73:13-15  62. Symmans F, Mechanic L, MacConnell P, DaSilva K, Strieker B, Nuovo GJ. Correlation of cervical cytology and human papillomavirus DNA detection in post menopausal women. Int J Gynecol Pathol 1992:11:204-209  63. Genest DR. Dean B, Lee KR, Sheets E, Crum CP, Cibas ES Qualifying the cytologic diagnosis of 'atypical squamous cells of undetermined significance" affects the predictive value of a squamous intraepithelial lesion on subsequent biopsy. Arch Path Lab Med 1998:122:338-341  64. Ballo MS. Silverberg SG, Sidawy MK. Cytologic features of well-differentiated villoglandular adenocarcinoma of the cervix. Acta Cytol 1996:40:536-540  65. Goff BA, Atanasoff P, Brown E, Muntz HG, Bell DA, Rice LW. Endocervical glandular atypia in Papanicolaou smears. Obstet Gynecol 1992:79:101-104  66. Cherkis RC, Patten SF, Andrews TJ, Dickinson JC, Patten FW. Significance of normal endometrial cells detected by cervical cytology. Obstet Gynecol 1988:71:242-244  67. Zucker PK, Kasdon EJ, Feldstein ML. The validity of Papsmear parameters as predictors of endometrial pathology in menopausal women. Cancer 1985:56:2256-2263  68. Ng ABP, Regan JW, Hawliczek S, Wentz B. Significance of endometrial cells in the detection of endometrial carcinoma and its precursors. Acta Cytol 1974:18:356-361  69. Wied GL. Bibbo M. Hormonal cytology. In: Bibbo M, ed. Comprehensive Cytopathology. Philadelphia: WB Saunders; 1991. pp 85-114